来源：雪球App，作者： 医麦客，（https://xueqiu.com/5603603160/254815178）
2023年7月1日/医麦客新闻 eMedClub News/--Triumvira是一家开发新型靶向自体和同种异体T细胞疗法的临床阶段公司，近期于2023年举办的欧洲医学肿瘤学会(ESMO)世界胃肠癌大会与美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上展示了其新细胞疗法TAC01-HER2治疗人类表皮生长因子受体2 (HER2)阳性实体肿瘤在 I/II期试验中的最新临床发现。
TAC01-HER2是一种新的细胞疗法，由基因工程自体T细胞组成，表达识别人类表皮生长因子受体2 (HER2)的T细胞抗原偶联物(TAC)。TAC将T细胞导向靶向抗原(HER2)，一旦与靶结
合，就通过内源性T细胞受体激活它们。研究结果表明，该款产品在HER2阳性肿瘤异种移植模型中表现出较强的抗肿瘤功效，并且不会引起GvHD，安全性良好。
?一期TACTIC-02研究的中期结果表明TAC-01 HER2治疗具有高度有利的安全性，有可能成为门诊手术。
?在最高剂量水平下观察到1例3级肺炎的DLT(剂量限制性毒性)和1例3级CRS，均通过标准护理措施解决，无需入住ICU。迄今为止，所有队列均未报告神经毒性。
?TAC01-HER2显示了临床活性的早期信号，突出了两个部分反应(在IVb期胃癌患者和IV期GEJ患者中，分别在DL 2和4)和DL2-4的67%的疾病控制率。
?在经DL 2-4化药预处理的胃癌/胃食管交界性腺癌/食道癌患者中，DCR为83%，而ORR为33%。
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TAC多结构域嵌合分子结构
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TAC是一种新型的多结构域嵌合分子，可促进T细胞重定向到肿瘤细胞，能激活天然T细胞以引发安全持久的抗肿瘤反应。而与之相反的CAR-T则因非天然信号转导性质导致不受控制的T细胞活化，随后在实体瘤的恶性肿瘤微环境中快速耗尽，无法有效杀伤，未能将在血液瘤中的出色疗效运用于实体瘤治疗中。
TAC-T与CAR-T的结构不同，没有激活域或者共刺激域。总体设计更类似于TCR，受体改造的结果是对T细胞的激活保持在正常的范围，避免了过度激活。其结构主要包含三部分：第一部分为胞外的抗原结合域、第二部分为胞外的anti-CD3 scFv、第三部分为跨膜的CD4共受体结合域。
▲ TAC分子结构（图片来源：Triumvira官网）
TAC疗法的主要优势：
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更优的抗原靶向TAC-T具有更广泛的适用性，绕过了主要组织相容性复合物(MHC)的限制，意味着可以识别攻击不同的肿瘤抗原或类型。
正常的免疫突触 TAC受体本身没有信号传导能力。一旦TAC与癌症抗原和TCR相互作用，信号传导仅由内源性TCR介导，可将强直性信号传递的风险降到最低，并激活正常的免疫突触。因此，TAC利用完整的T细胞抗癌潜力，同时保留细胞的自然控制和安全机制。
可控的细胞因子释放 当肿瘤细胞被清除，TAC通过低水平、受控的细胞因子释放向T细胞发出信号以停止细胞杀伤，从而潜在地降低了副作用的风险。
深入的肿瘤穿透性 TAC-T细胞已被证明可以有效地在小鼠体内生长的肿瘤组织中穿透并扩增，这意味着可能实现患者肿瘤更安全、更有效的的消退。
T细胞的耐用性和持久性 虽然缺乏过早疲惫的迹象并显示出理想的，以记忆细胞为主的表型保留，但TAC-T细胞有望克服肿瘤微环境阻碍从而攻击实体瘤细胞。
?推荐阅读：Nature重磅：比CAR/TCR-T还牛！TAC-T细胞治疗实体瘤，彰显强效抗肿瘤活性和安全性丨医麦黑科技
▲ 图片来源：Triumvira官网
虽然自体TAC-T制备过程与CAR-T、TCR类似，但Triumvira还在开发非基因编辑的同种异体TAC-γδ T细胞，并将其推广到TAC01-HER2中，当前处于临床前阶段。
Triumvira产品管线
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▲ Triumvira产品管线（图片来源：Triumvira官网）
Triumvira的首个项目针对HER2，目前公司正在探索针对与多发性骨髓瘤密切相关的BCMA、在结直肠癌和胃癌中过表达的GUCY2C，以及在胃癌和非小细胞肺癌中过表达的Claudin 18.2等抗原的其他TAC。此外，针对Glypican-3（GPC3）的TAC研究也在进行中，GPC3是肝细胞癌（HCC）中经常升高的一种新靶点。
值得一提的是，2022年3月Triumvira完成A轮融资增投，A轮总融资额约为1亿美元，将用于支持自体和同种异体TAC-T细胞治疗项目的临床前研究和临床开发。
HER2靶点在细胞疗法蓄势待发
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人类表皮生长因子受体2 (HER2)的扩增被认为是几种侵袭性癌症中肿瘤发展和进展的主要驱动因素。HER2因为在正常中枢神经系统组织中不表达、而在多种中枢神经系统肿瘤中表达，因此成为了治疗中枢神经系统肿瘤的一个具有吸引力的靶点。赫赛汀（Herceptin）是第一款HER2靶向的单克隆抗体，已在临床上成功治疗多种包括HER2阳性乳腺癌在内的HER2阳性类型的肿瘤；ADC和双抗药物也剑指HER2靶点，多款产品纷纷在国内上市。而在细胞治疗赛道，靶向HER2的细胞疗法布局较少，目前Carisma研发的靶向HER2的CAR-M疗法一马当先，取得了相对不错的进展，正在蓄势待发。
靶向HER2的CAR-M细胞疗法：CT-0508
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2021年3月18日，公司研发的一款靶向HER2的CAR-M细胞疗法CT-0508完成首例患者给药，这是全球首次将CAR-M疗法用于人体研究，以治疗复发/难治性HER2过度表达的实体瘤。2023年6月28日，CT-0508与的抗PD1疗法KEYTRUDA联合治疗HER2过度表达实体瘤患者，已在1期研究中完成首例患者给药。
结语
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总的来看，TAC-T差异化的技术与作用机制能够弥补CAR-T的不足，使得细胞疗法在攻克实体瘤领域向前迈出的重要一步。随着更多靶点的发现与现货型工艺的完善，TAC-T将作为下一代细胞疗法给更多的患者带去全新的治疗方式。
参考资料：
1.
2.Triumvira官网
3.Carisma官网
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