倾耳
刚刚过去的7月份，有4家国内企业仿制的磷酸西格列汀片获得NMPA批准上市，视同过一致性评价，开启了磷酸西格列汀的疯狂之路。
磷酸西格列汀（Sitagliptin）原研厂家默沙东公司（Merck Sharp & Dohme），是降血糖药，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制，是全球第一个上市的口服二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂。最早于2006年10月获美国FDA批准生产，在美国获批上市（商品名为Januvia）。该药在2012年达到年销售额峰值40.86亿美元，近年来西格列汀的全球销售额均稳定在30-40亿美元左右。 2009年，磷酸西格列汀片获NMPA批落地中国，商品名为捷诺维。2017年进入国家医保（乙类），借力医保快速放量，次年磷酸西格列汀片的全国医院销售额便暴涨112%，2020年突破10亿元。2021年增速同样迅猛，院内销售额超15亿，同比增长17.57%。2022年城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心及乡镇卫生院终端磷酸西格列汀片销售额稳步攀升，2022年已接近20亿元大关，同比增长5.57%，是口服糖尿病用药TOP4产品！虽然专利未到期，但国内市场竞争已是白热化，国内已有20家拿到了磷酸西格列汀仿制药批准文号，视同过一致性评价，另有近20家在审评审批中，默沙东独家市场受到的“威胁”越来越大。 默沙东于2002年7月5日通过国际申请（国际公布号为WO03004498A1）获得授权专利（专利号为02813558.X）保护了通式化合物和西格列汀具体结构（权利要求15），于2004年6月18日再次通过国际申请（国际公布号为WO2005003135A1）获得授权专利（专利号为200480017544.3）保护了西格列汀二氢磷酸盐（磷酸西格列汀）。宋晓莉于2018年05月17日和石药集团欧意药业有限公司于2020年07月06日分别对200480017544.35向国家知识产权局复审会员会提出无效请求。经审理国家知识产权局分别于2018年11月23日和2021年02月08日作出了第37963，48334号无效宣告请求决定（专利权部分无效），但保护磷酸西格列汀权利要求维持有效。西格列汀磷酸盐一水合物结晶的专利ZL200480017544.3的专利到期日2024年06月18日！
磷酸西格列汀片有20家企业拥有生产批文，视同通过一致性评价，扬子江，广东东阳光，正大天晴、浙江医药，四川科伦、齐鲁制药，通化东宝，辰欣药业，浙江九洲，乐普制药，甘李药业，浙江华海药业，Dr.Reddy's Laboratories，浙江诺得药业，惠升生物制药，北京元延，江苏万邦生化，宁波美舒医药等20家国内药企均已过评。 山东新时代药业、北京福元医药、江苏德源药业、重庆圣华曦药业，江西施美药业，浙江昂利康、四川制药制剂、浙江永太药业、常州制药厂、湖南普道医药、苏州天马医药、湖北省宏源等近20家药企以新4类报产在审！ 查询磷酸西格列汀CDE备案的厂家，有31家国产原料药备案。其中有24家已经获批“A”。
关于磷酸西格列汀的制备路线详见下图：该工艺已经很成熟，完成每批300公斤的API的生产，单杂小于0.1%，异构体杂质小于0.5%，其他项应满足欧洲药典10.0，美国药典USP-2021和日本药典JP18。采用还原酶进行不对称还原，可以实现绿色环保，经济价值也高。目前原料药价格1500-1700元/公斤。物料成本在700元/公斤左右。
磷酸西格列汀的质量标准如下：（其他项目应满足欧洲药典10.0，美国药典USP-2021和日本药典JP18）
四、磷酸西格列汀杂质研究
异构体杂质不得过0.5%
其余工艺杂质和降解杂质不得过0.1%，欧洲药典给出的杂质B和杂质C可以通过控制SM1，2,4,5-三氟苯乙酸的质量来实现控制。 需要重点指出的是，根据工艺和车间的生产要求，需要重点关注Nitroso-STG，属于基因警示结构。
